L’interno è a tre navate, con transetto e presbiterio. Lungo la navata, profondamente segnata dalle demolizioni novecentesche, si aprono tre arcate cieche con altari, con la prima che ospita una Santa Lucia lignea del tardo XV secolo. La navata sinistra mantiene ancora le cappelle di epoca barocca, nella prima si trova una fuga in Egitto di autore ignoto, nella seconda, invece, un gruppo in terracotta quattrocentesco con la Crocifissione.
Il transetto sinistro ospita alcune opere di pittori genovesi stabilitosi nel ducato: L’ultima cena di Bernardo Castello, Madonna in Gloria di Giovan Francesco Ferranti e la San Francesca romana di Giovanni Maria Dalle Piane, detto il Mulinaretto.
La zona del presbiterio è sicuramente quella più ricca dal punto di vista artistico. In un’urna sotto l’altare maggiore si trovano i resti di San Vittore e di Sant’Antonino, patrono di Piacenza. Le volte furono affrescate dal modenese Camillo Gavasetti (1622), col Trionfo di Gesù. Alle pareti, quattro tele del fiammingo Robert De Longe con Episodi della vita di Sant’Antonino (1693).
L’aspetto più interessante, tuttavia, è la presenza di lacerti d’affresco databili all’XI secolo, posti tra le capriate lignee del soffitto e le volte. Parte di questi sono stati strappati e collocati nel transetto destro.